Stora databaser med l\u00e4kemedel kan potentiellt inneh\u00e5lla behandlingar f\u00f6r olika sjukdomar, s\u00e5som cancer eller hj\u00e4rtsjukdomar. Idealt sett skulle forskare vilja testa varje f\u00f6rening experimentellt mot alla m\u00f6jliga m\u00e5l, men en s\u00e5dan unders\u00f6kning tar orealistiskt l\u00e5ng tid.<\/p>\n\n\n\n
Under de senaste \u00e5ren har forskare b\u00f6rjat anv\u00e4nda datormetoder f\u00f6r att snabba upp screeningen av dessa bibliotek i hopp om att p\u00e5skynda l\u00e4kemedelsuppt\u00e4ckt. Men m\u00e5nga av dessa metoder tar ocks\u00e5 l\u00e5ng tid, eftersom de flesta av dem ber\u00e4knar varje m\u00e5lproteins tredimensionella struktur fr\u00e5n dess aminosyrasekvens och anv\u00e4nder sedan dessa strukturer f\u00f6r att f\u00f6ruts\u00e4ga vilka l\u00e4kemedelsmolekyler som kommer att interagera med dem.<\/p>\n\n\n\n
Forskare vid MIT och Tufts University har nu utvecklat ett alternativt datorm\u00e4ssigt tillv\u00e4gag\u00e5ngss\u00e4tt baserat p\u00e5 en typ av artificiell intelligensalgoritm som kallas f\u00f6r en stor spr\u00e5kmodell. Dessa modeller – ett v\u00e4lk\u00e4nt exempel \u00e4r ChatGPT – kan analysera enorma m\u00e4ngder text och lista ut vilka ord (eller i detta fall aminosyror) som \u00e4r mest sannolika att f\u00f6rekomma tillsammans. Den nya modellen, k\u00e4nd som ConPLex, kan matcha m\u00e5lproteiner med potentiella l\u00e4kemedelsmolekyler utan att beh\u00f6va utf\u00f6ra den ber\u00e4kningsintensiva uppgiften att ber\u00e4kna molekylernas strukturer.<\/p>\n\n\n\n
Genom att anv\u00e4nda denna metod kan forskarna screena \u00f6ver 100 miljoner f\u00f6reningar p\u00e5 en enda dag – mycket mer \u00e4n n\u00e5gon befintlig modell.<\/p>\n\n\n\n
”Detta arbete adresserar behovet av effektiv och noggrann in silico-screening av potentiella l\u00e4kemedelskandidater, och modellens skalbarhet m\u00f6jligg\u00f6r storskaliga unders\u00f6kningar f\u00f6r att bed\u00f6ma off-target-effekter, omv\u00e4nd l\u00e4kemedelsanv\u00e4ndning och att fastst\u00e4lla effekterna av mutationer p\u00e5 l\u00e4kemedelsbindning”, s\u00e4ger Bonnie Berger, Simons-professor i matematik, chef f\u00f6r gruppen f\u00f6r ber\u00e4kning och biologi vid MIT:s datorvetenskap och artificiell intelligenslaboratorium (CSAIL) och en av de seniora f\u00f6rfattarna till den nya studien.<\/p>\n\n\n\n
Lenore Cowen, professor i datavetenskap vid Tufts University, \u00e4r ocks\u00e5 en senior f\u00f6rfattare till artikeln som publiceras denna vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences. Rohit Singh, forskningsvetare vid CSAIL, och Samuel Sledzieski, doktorand vid MIT, \u00e4r huvudf\u00f6rfattarna till artikeln, och Bryan Bryson, universitetslektor i biologisk teknik vid MIT och medlem i Ragon Institute of MGH, MIT och Harvard, \u00e4r ocks\u00e5 en f\u00f6rfattare. F\u00f6rutom artikeln har forskarna gjort sin modell tillg\u00e4nglig online f\u00f6r andra forskare att anv\u00e4nda.<\/p>\n\n\n\n
Att g\u00f6ra f\u00f6ruts\u00e4gelser<\/strong><\/p>\n\n\n\n Under de senaste \u00e5ren har datavetenskapare gjort stora framsteg inom utvecklingen av modeller som kan f\u00f6ruts\u00e4ga strukturerna hos proteiner baserat p\u00e5 deras aminosyrasekvenser. Men att anv\u00e4nda dessa modeller f\u00f6r att f\u00f6ruts\u00e4ga hur ett stort bibliotek av potentiella l\u00e4kemedel kan interagera med ett cancerprotein har visat sig vara utmanande, fr\u00e4mst eftersom ber\u00e4kningen av proteinernas tredimensionella strukturer kr\u00e4ver mycket tid och ber\u00e4kningskraft.<\/p>\n\n\n\n En ytterligare hinder \u00e4r att dessa typer av modeller inte har en bra framg\u00e5ngshistorik n\u00e4r det g\u00e4ller att eliminera f\u00f6reningar som kallas ”decoys”, vilka \u00e4r mycket lika ett framg\u00e5ngsrikt l\u00e4kemedel men faktiskt inte interagerar v\u00e4l med m\u00e5let.<\/p>\n\n\n\n ”En av de l\u00e5ngvariga utmaningarna inom omr\u00e5det har varit att dessa metoder \u00e4r br\u00e4ckliga, i den meningen att om jag gav modellen ett l\u00e4kemedel eller en liten molekyl som s\u00e5g n\u00e4stan ut som den verkliga saken, men den skilde sig n\u00e5got p\u00e5 ett subtilt s\u00e4tt, kan modellen fortfarande f\u00f6ruts\u00e4ga att de kommer att interagera, trots att det inte b\u00f6r vara s\u00e5”, s\u00e4ger Singh.<\/p>\n\n\n\n Forskare har utformat modeller som kan \u00f6vervinna denna typ av br\u00e4cklighet, men de \u00e4r vanligtvis anpassade till bara en klass av l\u00e4kemedelsmolekyler och passar inte bra f\u00f6r storskaliga screeningar eftersom ber\u00e4kningarna tar f\u00f6r l\u00e5ng tid.<\/p>\n\n\n\n MIT-teamet beslutade att anv\u00e4nda en alternativ metod, baserad p\u00e5 en proteinmodell de f\u00f6rst utvecklade 2019. Genom att arbeta med en databas med \u00f6ver 20 000 proteiner kodar spr\u00e5kmodellen denna information till meningsfulla numeriska representationer av varje aminosyrasekvens som f\u00e5ngar associationer mellan sekvens och struktur.<\/p>\n\n\n\n ”Med dessa spr\u00e5kmodeller kan \u00e4ven proteiner som har mycket olika sekvenser men potentiellt har liknande strukturer eller liknande funktioner representeras p\u00e5 ett liknande s\u00e4tt i detta spr\u00e5krum, och vi kan dra nytta av det f\u00f6r att g\u00f6ra v\u00e5ra f\u00f6ruts\u00e4gelser”, s\u00e4ger Sledzieski.<\/p>\n\n\n\n I sin nya studie till\u00e4mpade forskarna proteinmodellen p\u00e5 uppgiften att ta reda p\u00e5 vilka proteinsekvenser som kommer att interagera med specifika l\u00e4kemedelsmolekyler, d\u00e4r b\u00e5de proteinsekvenserna och l\u00e4kemedelsmolekylerna har numeriska representationer som omvandlas till ett gemensamt delat rum av ett neuralt n\u00e4tverk. De tr\u00e4nade n\u00e4tverket p\u00e5 k\u00e4nda protein-l\u00e4kemedelsinteraktioner, vilket m\u00f6jliggjorde att det l\u00e4rde sig att associera specifika egenskaper hos proteinerna med f\u00f6rm\u00e5gan att binda till l\u00e4kemedlet utan att beh\u00f6va ber\u00e4kna 3D-strukturen f\u00f6r n\u00e5gon av molekylerna.<\/p>\n\n\n\n H\u00f6g affinitet<\/strong><\/p>\n\n\n\n F\u00f6r att minska risken f\u00f6r att deras modell lurades av falska l\u00e4kemedelsmolekyler inkluderade forskarna ocks\u00e5 en tr\u00e4ningsfas baserad p\u00e5 kontrastiv inl\u00e4rning. Under denna metod gav forskarna modellen exempel p\u00e5 ”riktiga” l\u00e4kemedel och bedragare och l\u00e4rde den att skilja mellan dem.<\/p>\n\n\n\n Forskarna testade sedan sin modell genom att screna ett bibliotek med cirka 4 700 kandidatl\u00e4kemedelsmolekyler f\u00f6r deras f\u00f6rm\u00e5ga att binda till en grupp p\u00e5 51 enzymer som kallas protein kinaser.<\/p>\n\n\n\n Baserat p\u00e5 de b\u00e4sta resultaten valde forskarna 19 l\u00e4kemedels-proteinpar att testa experimentellt. Experimenten visade att av de 19 valen hade 12 en stark bindningsaffinitet (inom nanomolarr\u00e4ckvidden), medan n\u00e4stan alla andra m\u00f6jliga l\u00e4kemedels-proteinpar inte hade n\u00e5gon bindningsaffinitet. Fyra av dessa par hade extremt h\u00f6g bindningsaffinitet, subnanomol\u00e4r affinitet (s\u00e5 stark att en mycket liten l\u00e4kemedelskoncentration, i storleksordningen delar per miljard, kommer att h\u00e4mma proteinet).<\/p>\n\n\n\n \u00c4ven om forskarna fr\u00e4mst fokuserade p\u00e5 att screna sm\u00e5molekyl\u00e4ra l\u00e4kemedel i denna studie arbetar de nu med att till\u00e4mpa denna metod p\u00e5 andra typer av l\u00e4kemedel, s\u00e5som terapeutiska antikroppar. Denna typ av modellering kan ocks\u00e5 vara anv\u00e4ndbar f\u00f6r att screena potentiella l\u00e4kemedelsf\u00f6reningar f\u00f6r toxicitet, f\u00f6r att s\u00e4kerst\u00e4lla att de inte har n\u00e5gra o\u00f6nskade biverkningar innan de testas i djurmodeller.<\/p>\n\n\n\n ”En del av anledningen till varf\u00f6r l\u00e4kemedelsuppt\u00e4ckt \u00e4r s\u00e5 kostsamt beror p\u00e5 de h\u00f6ga misslyckandehastigheterna. Om vi kan minska dessa misslyckandehastigheter genom att redan fr\u00e5n b\u00f6rjan s\u00e4ga att detta l\u00e4kemedel troligen inte kommer att fungera, kan det g\u00e5 l\u00e5ngt f\u00f6r att s\u00e4nka kostnaderna f\u00f6r l\u00e4kemedelsuppt\u00e4ckt,” s\u00e4ger Singh.<\/p>\n\n\n\n Denna nya metod ”representerar ett betydande genombrott inom f\u00f6ruts\u00e4gelse av l\u00e4kemedel-m\u00e5linteraktion och \u00f6ppnar upp ytterligare m\u00f6jligheter f\u00f6r framtida forskning f\u00f6r att ytterligare f\u00f6rb\u00e4ttra dess f\u00f6rm\u00e5gor”, s\u00e4ger Eytan Ruppin, chef f\u00f6r Cancer Data Science Laboratory vid National Cancer Institute, som inte var involverad i studien. ”Till exempel kan inkludering av strukturell information i den latenta rummet eller utforskning av molekyl\u00e4r genereringsmetoder f\u00f6r att generera bedragare ytterligare f\u00f6rb\u00e4ttra f\u00f6ruts\u00e4gelserna.”<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Stora databaser med l\u00e4kemedel kan potentiellt inneh\u00e5lla behandlingar f\u00f6r olika sjukdomar, s\u00e5som cancer eller hj\u00e4rtsjukdomar. Idealt sett skulle forskare vilja testa varje f\u00f6rening experimentellt mot alla m\u00f6jliga m\u00e5l, men en s\u00e5dan unders\u00f6kning tar orealistiskt l\u00e5ng tid. Under de senaste \u00e5ren har forskare b\u00f6rjat anv\u00e4nda datormetoder f\u00f6r att snabba upp screeningen av dessa bibliotek i hopp…<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":1669,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"inline_featured_image":false,"_mi_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[69],"tags":[75,73,74],"class_list":["post-1668","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-the-good","tag-databas","tag-lakemedel","tag-mit"],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1668","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1668"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1668\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":1670,"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1668\/revisions\/1670"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media\/1669"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1668"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1668"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/aiguiden.com\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1668"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}